Una tarda de desembre de 1943, la ciutat portuària de Bari (Itàlia) va ser bombardejada inesperadament per la Luftwaffe de l’Alemanya nazi. Ni la força aèria nazi ni els militars aliats de Bari eren conscients del carregament d’un dels vaixells americans del port: més de setanta tones de bombes de gas mostassa. Una tragèdia envoltada de secretisme que va servir per impulsar el desenvolupament de la quimioteràpia.

Impregnats de verí

D’entre els vint-i-vuit vaixells enfonsats hi havia el John Harvey, un vaixell de càrrega militar de la classe Liberty amb més de dues mil bombes de gas mostassa. La barreja d’aquesta substància verinosa amb els combustibles dels vaixells i diverses explosions van cobrir el port d’una barreja tòxica. De fet, molt més perillosa que el gas mostassa sol, ja que en mesclar-se amb els olis i petrolis s’afavoreix una ràpida absorció per la pell -a conseqüència del seu caràcter hidrofòbic-.

SS John Harvey on fire 12-2-1943, Italian port of Bari.JPG
SS John Harvey en flames després de l’atac (Wikimedia commons)

Desenes de militars rescatats de l’aigua que havien quedat impregnats de la greixosa barreja van ser atesos per sanitaris que desconeixien la intoxicació per gas mostassa. I és que això era un secret militar molt ben guardat. L’ús d’aquest tipus d’armament químic havia estat prohibit el 1925 pel Protocol de Ginebra, i malgrat no tenir la intenció d’utilitzar-lo podia desencadenar una escalada bèl·lica amb armes químiques. 

Un enviat especial

Davant del catastròfic atac, els Estats Units van enviar un doctor especialista en armament químic, Stewart Francis Alexander. El militar ràpidament va identificar l’enverinament per gas mostassa. Contradient els oficials, Alexander va fer adaptar els tractaments mèdics que rebien els ferits -i intoxicats-. Alhora, Alexander va dedicar-se a conservar mostres de teixits obtinguts en autòpsies de les víctimes.

De la seva feina en van destacar unes sorprenents observacions: els supervivents presentaven uns nivells de glòbuls blancs baixíssims i una gran degradació de la medul·la òssia – la fàbrica de les cèl·lules sanguínies. 

Realment no va ser el primer

De fet, dos patòlegs estatunidencs, Edward i Helen Krumbhaar ja havien publicat aquests resultats el 1919, després d’estudiar soldats de la Primera Guerra Mundial que havien sobreviscut a atacs de gas mostassa. Tal com Alexander, havien observat que pràcticament havien perdut tots els glòbuls blancs i les cèl·lules hematopoètiques -precursores de les cèl·lules sanguínies- de la medul·la òssia. Aquells veterans sobrevivien gràcies a transfusions de sang periòdiques.

Anys més tard, aquest efecte del gas mostassa va captivar a dos investigadors de la Universitat de Yale, Louis Goodman i Alfred Gilman. Conjuntament van començar a utilitzar el gas mostassa com a agent quimioterapèutic en animals. L’èxit en aquesta primera etapa va culminar amb el tractament d’un sol pacient amb limfoma el 1942 -un any abans del bombardeig de Bari-.

Si el limfoma és una acumulació exagerada de glòbuls blancs als ganglis limfàtics, destruint el seu origen -les cèl·lules de la medul·la òssia- potser aconseguirien eliminar el càncer. D’aquesta forma amb deu dosis intravenoses de gas mostassa van ser capaços de fer retrocedir molt notablement el càncer -només temporalment-.

La guerra contra el càncer

És en aquest context històric i gràcies a les observacions d’Alexander que Cornelius D. Rhoads -prèviament metge militar- es va interessar en les propietats anticancerígenes de les armes químiques. El 1948 i com a director del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Rhoads tenia l’objectiu de curar el càncer, aquest grup tan heterogeni de malalties que coincideixen en la multiplicació descontrolada de les cèl·lules

Per aquest motiu, Rhoads va impulsar un assaig clínic per provar un compost sintetitzat al laboratori del bioquímic George Hitchings i la química Gertrude Elion. Aquest compost era la 6-mercaptopurina o 6-MP, una substància que pràcticament no va superar els assajos toxicològics -era molt tòxica per als gossos-. A diferència d’altres fàrmacs com els antibiòtics, la 6-mercaptopurina no només atacava les cèl·lules canceroses, sinó que també era tòxic pel pacient- com el gas mostassa-. Va ser precisament el precedent de l’incident de Bari que va animar a seguir amb la investigació, malgrat la seva toxicitat.

Mercaptopurina - Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
6-mercaptopurina

Una estratègia racional

La tònica en la recerca d’aquell moment era testar un gran nombre de compostos per observar si algun, per casualitat, tenia propietats anticancerígenes. En aquest cas, es va seguir una estratègia més racional. Com que la 6-mercaptopurina és una substància molt semblant a les purines, unes molècules que s’utilitzen per sintetitzar el DNA, potser podria interferir en el procés. Així, sense els ingredients per sintetitzar DNA, les cèl·lules no es poden multiplicar. Dit altrament, estaríem tallant el subministrament d’un recurs essencial per a les cèl·lules canceroses que els acaba provocant la mort. 

File:Purine structure.png - Wikimedia Commons
L’estructura de la purina, molt semblant a la 6-mercaptopurina

Ara sabem que, la 6-mercaptopurina, gràcies a la seva estructura, és un antagonista de les purines, de manera que interfereix i inhibeix alguns dels passos clau -com la PRPP amidotransferasa- en la síntesi dels nucleòtids que formen el DNA.

L’èxit transitori de la 6-mercaptopurina

El 1950 es van iniciar els assajos clínics amb infants amb leucèmia limfoblàstica aguda, el càncer infantil més comú. Aquesta malaltia és un tipus de càncer de la sang on les cèl·lules mare limfoides, que són precursores dels glòbuls blancs o leucòcits, no acaben de madurar i proliferen descontroladament. Això causa tota una sèrie de complicacions com una ràpida ocupació de la medul·la que altera la producció de plaquetes i glòbuls vermells i una debilitació del sistema immunitari que amb altres complicacions clíniques acaba sent mortal.

Leucemia | Kronosalud
Acumulació de glòbuls blancs en la leucèmia. Obtingut de kronosalud

Afortunadament, amb pocs dies de quimioteràpia amb 6-mercaptopurina el càncer va remetre sorprenentment, per desgràcia aquest èxit només va durar unes setmanes.


Ja per acabar…

Aquest estudi no va ser el primer, el 1947 Sidney Farber va tractar la mateixa leucèmia infantil amb un altre compost, l’aminopterina. Els resultats van ser similars, ràpides remissions seguides de recaigudes fatals. Malgrat això, per primera vegada a la història s’aconseguia revertir -encara que temporalment- la progressió d’un càncer. Alhora aquests dos estudis van posar les primeres pedres de la quimioteràpia, en un moment en què els únics tractaments eren la cirurgia i la radioteràpia.

Aquesta és la història del naixement de la quimioteràpia, un nou tractament, que malgrat les desfetes inicials, ha evolucionat fins a fer augmentar la supervivència d’infants amb leucèmia limfoblàstica aguda del 10% al 90% entre el 1960 i el 2015.

Per saber-ne més

NatureThe poisonous history of chemotherapy

WikipediaAir raid on Bari

Siddhartha Mukherjee – The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer


Imatge de portada – Universal History Archive/UIG via Getty Images